Adaptado para o português de: Fabian, D. & Flatt, T. (2011) The Evolution of Aging. Nature Education Knowledge 3(10):9.
Por que envelhecemos e morremos?
O envelhecimento, ou senescência, como às vezes é chamado, é uma deterioração progressiva inevitável da função (fisiologia) e estrutura (anatomia) com o aumento da idade, por exemplo, sinais do envelhecimento são a catarata (turvação do cristalino) e aterosclerose (espessamento da parede da artéria), caracterizada demograficamente por um aumento dependente da idade na mortalidade e declínio da taxa de fecundidade. Isso representa um paradoxo evolutivo: a seleção natural projeta organismos para a sobrevivência ideal e sucesso reprodutivo (aptidão darwiniana), então por que a evolução não previne o envelhecimento em primeiro lugar?
Durante séculos, começando com Aristóteles, cientistas e filósofos lutaram para resolver esse enigma. O poeta e filósofo romano Lucrécio, por exemplo, argumentou que o envelhecimento e a morte são benéficos porque abrem espaço para a próxima geração, uma visão que persistiu entre os biólogos até o fim do século XX. O famoso biólogo alemão do século 19, August Weissmann, por exemplo, sugeriu – semelhante a Lucrécio – que a seleção pode favorecer a evolução de um mecanismo de morte que garante a sobrevivência das espécies, abrindo espaço para indivíduos mais jovens e reprodutivamente aptos. Mas esta explicação acaba por estar errada. Uma vez que o custo da morte para os indivíduos provavelmente excede o benefício para o grupo ou espécie, e porque os indivíduos de vida longa deixam mais descendentes do que os indivíduos de vida curta (dada uma produção reprodutiva equivalente), a seleção não favoreceria tal mecanismo de morte.
Uma explicação evolutiva mais parcimoniosa para a existência do envelhecimento, portanto, requer uma explicação baseada na aptidão e na seleção individual, não na seleção do grupo. Isso foi entendido nas décadas de 1940 e 1950 por três biólogos evolucionistas, Haldane, Medawar e Williams, que perceberam que o envelhecimento não evolui para o “bem da espécie”. Em vez disso, argumentaram, o envelhecimento evolui porque a seleção natural se torna ineficiente em manter a função (e a aptidão) na velhice. Suas ideias foram posteriormente formalizadas matematicamente por Hamilton e Charlesworth nas décadas de 1960 e 1970, e hoje elas são empiricamente bem fundamentadas.
A força da seleção diminui com a idade
Como mencionado acima, o insight conceitual chave que permitiu a Medawar, Williams e outros a desenvolver a teoria evolucionária do envelhecimento é baseado na noção de que a força da seleção natural, uma medida de quão efetivamente a seleção atua na taxa de sobrevivência ou fecundidade como um fator função da idade, declina com a idade progressiva. Isso foi observado pela primeira vez, embora não formalmente analisado, por Fisher (1930), e tanto Haldane quanto Medawar chegaram à mesma conclusão. Haldane (1941) propôs que o declínio da força de seleção com a idade pode explicar a prevalência relativamente alta do alelo dominante que causa a doença de Huntington: ele especulou que, uma vez que a doença de Huntington normalmente afeta apenas pessoas com mais de 30 anos, tal doença não teria sido eficientemente eliminada por seleção em populações ancestrais pré-modernas, porque a maioria das pessoas já teria morrido bem antes de poder experimentar essa doença de início tardio. Assim, a doença não teria sido submetida à seleção natural.
Com base nas ideias de Fisher e Haldane, Medawar elaborou o primeiro modelo completo de como o envelhecimento evolui. A essência do argumento de Medawar é a seguinte. Primeiro, para a maioria dos organismos, o mundo natural é perigoso, pois está repleto de competidores, predadores, patógenos, acidentes e outros perigos. Segue-se disso que, em populações naturais, a maioria dos indivíduos morre ou é morta antes de envelhecer e sofrer os sintomas do envelhecimento: assim, os indivíduos têm uma probabilidade geral muito pequena de estar vivo e reprodutivo em uma idade avançada. Em segundo lugar, a força da seleção natural diminui com o aumento da idade, de modo que a seleção ignora o desempenho dos indivíduos no final da vida. Como consequência, a seleção é incapaz de favorecer efeitos benéficos, ou neutralizar efeitos deletérios, quando esses efeitos são expressos em idades avançadas. Por exemplo, se uma mutação benéfica ou deletéria ocorre somente após a reprodução ter cessado, então ela não afetará a aptidão (sucesso reprodutivo) e, portanto, não pode ser selecionada eficientemente a favor ou contra. No entanto, mesmo que uma mutação ocorra mais cedo, digamos durante o período reprodutivo, seus efeitos podem não ser visíveis para a seleção, pois, se a mortalidade extrínseca imposta pelo ambiente for alta, os indivíduos que poderiam expressar a mutação provavelmente já estarão mortos.
A Hipótese de Acumulação de Mutação
Seguindo a lógica descrita acima, Medawar raciocinou que, se os efeitos de uma mutação deletéria fossem restritos a idades tardias, quando a reprodução parou em grande parte e a sobrevivência futura é improvável, os portadores da mutação negativa já a teriam transmitido para a próxima geração antes que os efeitos negativos da vida tardia se tornassem aparentes. Em tal situação, a seleção natural seria fraca e ineficiente para eliminar tal mutação, e ao longo do tempo evolutivo tais mutações efetivamente neutras se acumulariam na população por deriva genética, que por sua vez levaria à evolução do envelhecimento. Isso é conhecido como hipótese de acumulação de mutação de Medawar (MA). Os efeitos de tal processo de acumulação de mutações só se manifestariam no nível do organismo após as mudanças no ambiente, de modo que os indivíduos experimentassem menos mortalidade extrínseca (por exemplo, devido à diminuição da predação) e, assim, vivessem até uma idade em que realmente expressassem os sintomas do envelhecimento.
A Hipótese da Pleiotropia Antagônica
George C. Williams (1957) levou as idéias de Medawar um passo adiante. Se é verdade que a seleção não pode neutralizar os efeitos deletérios na velhice, ele argumentou, então podem existir mutações ou alelos que têm efeitos opostos, pleiotrópicos em diferentes idades: variantes genéticas que, por um lado, exibem efeitos benéficos sobre a aptidão no início da vida, quando a seleção é forte, mas que, por outro lado, tem efeitos deletérios no final da vida, quando a seleção já é fraca. Essa ideia é conhecida hoje como a hipótese da pleiotropia antagônica (AP) para a evolução do envelhecimento. Williams destacou que, se os efeitos benéficos de tais mutações no início da vida superam seus efeitos deletérios na idade avançada, tais variantes genéticas seriam favorecidas e enriquecidas em uma população, levando à evolução do envelhecimento. Assim, sob a hipótese de Williams, a evolução do envelhecimento pode ser vista como um subproduto mal adaptativo da seleção para sobrevivência e reprodução durante a juventude.
Um corolário fundamental da hipótese de AP de Williams é que os componentes de aptidão inicial, como a reprodução, devem ser geneticamente compensados com componentes de aptidão tardia, como a sobrevivência na velhice, de modo que, por exemplo, genótipos com altas fecundidades iniciais devem ter vida mais curta do que aqueles com baixa reprodução. Em uma linha um pouco semelhante, a hipótese do “soma descartável” (DS) de Kirkwood de 1977 prevê que o nível ideal de investimento em manutenção e reparo somáticos evoluirá para ficar abaixo do necessário para sobrevivência indefinida. A ideia aqui é que é improvável que a evolução de um investimento maior seja compensada, uma vez que o retorno de tal investimento pode nunca ser realizado devido à mortalidade extrínseca (predação do ambiente). Além disso, o investimento em reprodução – ou componentes de aptidão inicial em geral – pode retirar recursos limitados que poderiam ser usados para manutenção e reparo somáticos. Tais compensações de alocação de recursos podem, portanto, ser vistas como uma extensão fisiológica do modelo AP de Williams.
Embora a frequência relativa de MA versus AP ainda seja debatida (ambos normalmente podem andar de mãos dadas), há evidências robustas hoje para a existência de trade-off de aptidão que são consistentes com a noção de AP. Se tais compensações são fisiologicamente causadas por energia competitiva ou alocação de recursos – como seria esperado sob a hipótese DS – permanece um tanto controverso, mas as próprias compensações estão bem estabelecidas. Mais importante ainda, os tipos de trocas postulados por Williams foram encontrados no nível evolutivo: por exemplo, moscas-das-frutas que foram selecionadas artificialmente para aumentar o sucesso reprodutivo no final da vida tiveram vida longa às custas de uma redução da fecundidade no início da vida. Esses experimentos elegantes representam os primeiros testes empíricos sólidos da teoria evolutiva do envelhecimento.
A teoria evolutiva clássica do envelhecimento tem, portanto, dois pilares fundamentais: hipótese de acumulação de mutação de Medawar (MA) e hipótese da pleiotropia antagônica (AP). No entanto, vale a pena notar que ambos os modelos são conceitualmente muito semelhantes: sob MA, o envelhecimento evolui através do acúmulo de mutações efetivamente neutras com efeitos deletérios no final da vida, enquanto, no AP, o envelhecimento ocorre devido a mutações com efeitos benéficos precoces e deletérios tardios durante a vida. Na realidade, provavelmente ambos os tipos de mutações ocorrem em populações, mas suas frequências relativas permanecem desconhecidas. Além disso, a distribuição etária dos efeitos mutacionais pode ser muito mais complicada do que esses dois cenários sugerem.
Evolução da vida útil
Diferentes organismos variam drasticamente em sua vida útil. Obviamente, o envelhecimento afeta negativamente a duração da vida, pois aumenta o risco de morte. Esses efeitos intrínsecos e mal adaptativos do envelhecimento, não controlados pela seleção e não são os únicos fatores que afetam a duração da vida. Independentemente de o envelhecimento ocorrer ou não, a expectativa de vida reprodutiva pode evoluir de forma adaptativa em resposta à seleção para aumentar o sucesso reprodutivo. Uma expectativa de vida mais longa normalmente implica em maior sucesso reprodutivo e fatores como baixa mortalidade adulta (permitindo mais eventos reprodutivos por vida), alta mortalidade juvenil (tornando necessário que os adultos compensem reprodutivamente essa perda) e alta variação na mortalidade juvenil de um período de reprodução para o próximo (aumentando a incerteza no sucesso reprodutivo e exigindo compensação reprodutiva também), portanto, todos tendem a prolongar a vida reprodutiva. Esses efeitos da seleção que promovem a vida útil são equilibrados por aqueles que tendem a aumentar a mortalidade adulta em relação à mortalidade juvenil. Consequentemente, se a mortalidade adulta extrínseca imposta pelo ambiente for alta, a seleção se torna fraca, permitindo assim a evolução de níveis mais altos de mortalidade intrínseca (ou seja, envelhecimento). Além disso, embora a seleção possa favorecer o aumento do sucesso reprodutivo e, portanto, uma vida reprodutiva mais longa, a duração da vida pode ser limitada por trocas intrínsecas entre reprodução e sobrevivência causadas pela AP. Assim, a evolução da expectativa de vida pode ser vista como um equilíbrio entre a seleção para maior sucesso reprodutivo e os fatores que aumentam os componentes intrínsecos da mortalidade dependentes da idade.
Essas ideias foram testadas empiricamente e corroboradas por vários pesquisadores. Por exemplo, usando um design de evolução experimental elegante, Stearns et al. (2000) expuseram as moscas da fruta a níveis altos ou baixos de mortalidade adulta extrínseca (HAM versus LAM) e descobriram que as moscas LAM evoluíram com níveis significativamente mais baixos de mortalidade intrínseca em relação às moscas HAM: em outras palavras, as moscas HAM evoluíram com envelhecimento mais rápido do que LAM moscas.
Dado que há ampla variação genética para a expectativa de vida e a taxa de envelhecimento, e dado que o envelhecimento pode evoluir prontamente por MA e/ou AP, o envelhecimento provavelmente será universal entre as espécies? Claramente, há uma quantidade notável de variação na expectativa de vida entre as diferentes espécies, incluindo algumas espécies de vida extremamente curta e longa. Grande parte dessa diversidade na expectativa de vida pode ser facilmente explicada pela variação nos níveis de mortalidade extrínseca e pela evolução de diferentes durações ótimas de vida reprodutiva, incluindo a existência de organismos que se reproduzem apenas uma vez e depois morrem. Por exemplo, espécies que são bem protegidas de predadores – por exemplo, aquelas que têm concha, podem voar ou são venenosas – tendem a viver mais do que espécies relacionadas e menos protegidas.
Mas existem organismos imortais? Embora exemplos de organismos que envelhecem muito lentamente sejam bem conhecidos, ainda não está suficientemente claro se existem espécies que realmente não envelhecem. As bactérias são um bom exemplo. Durante muito tempo pensou-se que as bactérias não envelhecem. De fato, uma das afirmações mais fortes de Williams (1957) sobre a evolução do envelhecimento foi que apenas organismos com separação entre linha germinativa e soma deveriam envelhecer. Nesses organismos, a linhagem germinativa é mantida indefinidamente, mas o soma mais envelhecido é “descartável” após cumprir seu papel reprodutivo. As bactérias, por outro lado, não exibem uma delineação clara em linhagem germinativa e soma e, portanto, devem ser imortais. Mais importante do que esta falta de uma distinção clara linha germinativa/soma, no entanto, é o fato de que procariontes, protozoários, algas e organismos unicelulares que se dividem simetricamente não têm classes de idade claramente delineadas. Em organismos unicelulares que se dividem simetricamente, por exemplo, os indivíduos não devem envelhecer porque pais e filhos são fenotipicamente indistinguíveis – é impossível determinar o velho do jovem e, portanto, a idade é invisível para a seleção. Pela mesma lógica, o envelhecimento deve existir em organismos que se reproduzem assimetricamente, onde os pais idosos são fenotipicamente distintos da prole.
De fato, descobriu-se recentemente que uma bactéria que se divide assimetricamente apresenta senescência. Notavelmente, no entanto, mesmo as idades de E. coli que se dividem simetricamente: mostra assimetria subcelular mãe-filho, delineando classes de idade sobre as quais a seleção pode atuar para produzir senescência. Além disso, Ackermann et al. (2007) modelaram a origem do envelhecimento na história da vida e descobriram que, mesmo quando as células se dividem simetricamente, os organismos unicelulares evoluem prontamente para um estado de distribuição assimétrica e desigual de dano celular entre as células filhas. No entanto, assim que essa assimetria evolui, o envelhecimento evolui. Assim, o envelhecimento – apesar da notável variação na duração da vida entre as diferentes espécies – pode ser uma propriedade fundamental e inevitável da vida celular.
Variação no tempo de vida entre os diferentes organismos.
Diferentes espécies variam drasticamente em quanto tempo vivem. A tartaruga gigante de Galápagos pode atingir uma idade de cerca de 180 anos, enquanto algumas espécies de efeméridas (pertencentes à ordem de insetos Ephemeroptera) morrem após cerca de 30 minutos. Ainda mais velhas que as tartarugas gigantes são certas árvores, como o teixo (Taxus baccata), com alguns exemplares entre 4.000 e 5.000 anos. Pensa-se que alguns outros organismos, como pólipos de água doce do gênero Hydra, envelhecem a uma taxa insignificante ou são potencialmente imortais, embora isso ainda seja um pouco controverso.
Glossário
Fecundidade – definida como o número de descendentes (por exemplo, gametas ou ovos) ou a taxa de produção de descendentes (por exemplo, o número de ovos postos por fêmea por unidade de tempo).
Aptidão – medida da contribuição relativa esperada de um genótipo (ou fenótipo) para as gerações futuras. A maneira mais fácil de pensar sobre a aptidão é em termos de sucesso reprodutivo ao longo da vida de um genótipo (ou fenótipo) em relação a outros tipos em uma população. Observe que a seleção natural pode ser definida como variação hereditária entre genótipos em aptidão.
Linhagem germinativa – A linhagem germinativa é uma linhagem especializada de células-tronco que dá origem aos gametas (óvulos, espermatozóides).
Parcimônia – este princípio afirma que, ao escolher entre várias explicações concorrentes (ou modelos ou hipóteses) para explicar um fenômeno específico, geralmente é melhor selecionar o mais simples (ou seja, fazer o menor número de suposições). Se novas evidências se tornarem disponíveis, a explicação pode ser reavaliada em relação aos fatos. Se a explicação mais simples ainda explicar melhor os fatos, ela deve ser mantida. No entanto, se a nova evidência sugere que uma explicação mais complexa tem melhor poder explicativo, então a alternativa mais simples deve ser descartada.
Pleiotropia – significa que um gene (ou alelo ou mutação) afeta duas ou mais características (ou processos ou funções).
Senescência – essencialmente sinônimo de envelhecimento, ou seja, o declínio dependente da idade na função fisiológica, levando à morte. No nível demográfico, essa deterioração fisiológica se manifesta como um declínio na fecundidade e um aumento na mortalidade com o aumento da idade.
Soma – As partes não reprodutivas do corpo (e seus órgãos, tecidos e células) que realizam todas as funções biológicas, exceto a reprodução. O soma é tipicamente contrastado com a linhagem germinativa, ou seja, a linhagem de células que dá origem aos gametas e aos órgãos reprodutivos.
